文｜氨基觀察
生態(tài)持續(xù)向好、創(chuàng)新持續(xù)深入，國(guó)內(nèi)藥企與海外藥企的博弈場(chǎng)面將會(huì)越來(lái)越多。商場(chǎng)如戰(zhàn)場(chǎng)，對(duì)于所有入局者來(lái)說(shuō)，現(xiàn)實(shí)是殘酷的。
勝敗乃兵家常事，無(wú)論勝利與否，都有其獨(dú)特意義。一場(chǎng)場(chǎng)商戰(zhàn)，對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)是歷練，對(duì)于行業(yè)來(lái)說(shuō)則是參考、學(xué)習(xí)樣本。
眼下，一場(chǎng)國(guó)內(nèi)外藥企的極限攻守戰(zhàn)，正在降脂藥PCSK9靶點(diǎn)領(lǐng)域上演。
作為降脂領(lǐng)域的希望之星，PCSK9單抗備受國(guó)內(nèi)外藥企關(guān)注。在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，海外藥企做好了作戰(zhàn)準(zhǔn)備，以大幅降價(jià)進(jìn)入醫(yī)保的代價(jià)，做足了守住先發(fā)優(yōu)勢(shì)的姿態(tài)。
而信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、康方生物、君實(shí)生物等國(guó)內(nèi)藥企，也已發(fā)起總攻。對(duì)于它們來(lái)說(shuō)，在這場(chǎng)戰(zhàn)役中突圍并不容易，既要撕開海外藥企的防守線，也要應(yīng)付國(guó)內(nèi)藥企的“內(nèi)卷戰(zhàn)”。
毫無(wú)疑問(wèn)，這會(huì)是一場(chǎng)精彩的極限攻守戰(zhàn)。
/ 01 / 開局內(nèi)卷
患者群體規(guī)模龐大的降血脂藥物，一直是各大藥企必爭(zhēng)之地，大戰(zhàn)也早已悄然在PCSK9領(lǐng)域打響。
PCSK9可以與LDL-R結(jié)合，導(dǎo)致后者加速降解。LDL缺少受體導(dǎo)致其攜帶的LDL-C無(wú)法被肝臟清除，人體內(nèi)的“壞膽固醇”含量也就自然而然升高了。
機(jī)理明確，那么針對(duì)PCSK9靶點(diǎn)的藥物研發(fā)，思路也就非常清晰。在海外，安進(jìn)的依洛尤單抗、賽諾菲的阿利西尤單抗早已上市，其中依洛尤單抗在2021年就已經(jīng)是重磅炸彈藥物。
在這一背景下，國(guó)內(nèi)藥物圍獵PCSK9靶點(diǎn)的行動(dòng)在加速進(jìn)行。
今年8月16日，信達(dá)生物PCSK9抑制劑托萊西單抗注射液獲批上市，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常。
這是首個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)PCSK9抑制劑。這也預(yù)示著，一場(chǎng)圍繞PCSK9靶點(diǎn)的國(guó)產(chǎn)化大戰(zhàn)，正式拉開序幕。
信達(dá)生物之后，恒瑞醫(yī)藥、康方生物、君實(shí)生物三家藥企的PCSK9單抗均已申請(qǐng)上市。其中，君實(shí)生物的昂戈瑞西單抗于今年4月份申報(bào)上市，恒瑞醫(yī)藥的瑞卡西單抗、伊努西單抗上市申報(bào)時(shí)間均為6月份。
作為首個(gè)上市的PCSK9抑制劑，托萊西單抗的先發(fā)優(yōu)勢(shì)卻是相對(duì)有限的。由于其上市時(shí)間為今年8月份，錯(cuò)過(guò)窗口期只能在明年參加醫(yī)保談判。
托萊西單抗上市周期為14個(gè)月，樂(lè)觀情況下，3位競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的藥品上市在明年6月份之后，那么托萊西單抗能夠占據(jù)1年的醫(yī)保優(yōu)勢(shì)；
悲觀情況下，若后續(xù)3款競(jìng)對(duì)藥品均能夠在明年6月底之前獲批，意味著它們也將能壓線進(jìn)入明年的醫(yī)保談判，如此一來(lái)，白熱化的競(jìng)爭(zhēng)也將提早開啟。
而對(duì)于國(guó)產(chǎn)PCSK-9抑制劑來(lái)說(shuō)，競(jìng)爭(zhēng)或許不局限于國(guó)內(nèi)對(duì)手，還包括不容小覷的海外藥企。
/ 02 / 外來(lái)壓制
就當(dāng)前而言，國(guó)內(nèi)企業(yè)面臨上市即受到“壓制”的局面。
與進(jìn)口藥物一貫的昂貴價(jià)格不同，為了應(yīng)對(duì)國(guó)內(nèi)藥物的競(jìng)爭(zhēng)，近年來(lái)，進(jìn)口藥物在價(jià)格層面變得相對(duì)友好。阿利西尤單抗和依洛尤單抗在國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥上市之前，都走上了“以價(jià)換量”的道路。
其中，依洛尤單抗從之前的1298元/支（140mg/支）降到了283元/支，阿利西尤單抗也從之前的998元/支（75mg/支）降到了306元/支。
降價(jià)之后，阿利西尤單抗月治療費(fèi)用折合612元，依洛尤單抗則在567元左右。
在自費(fèi)15%的比例下，患者的負(fù)擔(dān)實(shí)際上并不高。這無(wú)疑在定價(jià)層面，給國(guó)內(nèi)藥物形成了一定的壓制。參考過(guò)去“國(guó)產(chǎn)替代”創(chuàng)新藥的價(jià)格，超過(guò)進(jìn)口藥價(jià)基本不大可能。
實(shí)際上，在定價(jià)受限的同時(shí)，國(guó)內(nèi)藥物當(dāng)前還處于適應(yīng)癥劣勢(shì)的地位。當(dāng)前，阿利西尤單抗和依洛尤單抗在國(guó)內(nèi)均已經(jīng)上市降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)、原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常的適應(yīng)癥；依洛尤單抗還被批準(zhǔn)用于成人或12歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥。
而對(duì)于國(guó)產(chǎn)藥物來(lái)說(shuō)，適應(yīng)癥的拓展還需要一定的時(shí)間。當(dāng)前，托萊西單抗還只是用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常。
面對(duì)進(jìn)口PCSK9單抗的競(jìng)爭(zhēng)，目前國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥在適應(yīng)癥方面落后，價(jià)格方面也難有大優(yōu)勢(shì)，再加上在處方渠道失去先發(fā)優(yōu)勢(shì)，要想后來(lái)居上無(wú)疑要充分發(fā)揮謀略優(yōu)勢(shì)。
/ 03 / 代際逼迫
當(dāng)然，面對(duì)已經(jīng)上市的進(jìn)口PCSK9單抗，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥也并非全無(wú)勝算。
單抗療法需頻繁注射維持療效，患者依從性并不十分理想。PCSK9 單抗可能需要2-3周注射一次，以維持血漿游離 PCSK9活性被抑制，因此患者依從性不十分理想。
一項(xiàng)納入6151例使用PCSK9單抗患者的回顧性研究顯示，52.2%的患者在開始治療后，1 年內(nèi)至少30天中斷治療，44%的患者在使用PCSK9單抗1年后，中斷了所有降脂治療。
而與其他進(jìn)口PCSK9抑制劑相比，托萊西單抗具有長(zhǎng)效潛力，潛在給藥間隔可達(dá)6周甚至8周，具有一定的依從性優(yōu)勢(shì)。
不過(guò)，在海外藥企對(duì)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)愈發(fā)重視的當(dāng)下，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥依然不可避免會(huì)遇到一些依從性更高的療法的挑戰(zhàn)。
首先，是諾華的siRNA療法Leqvio。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，在前三個(gè)月完成兩次注射后，患者接下來(lái)只需要每半年注射1次，就能維持降脂效果。相比之下，Leqvio在依從性方面無(wú)疑更勝一籌。
目前，Leqvio已經(jīng)在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)上市。不過(guò)，在依從性勝出的同時(shí)，Leqvio價(jià)格方面并無(wú)優(yōu)勢(shì)。因此在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，Leqvio能夠帶來(lái)多大挑戰(zhàn)還有待觀察。
其次，是口服的小分子藥物。小分子，尤其是口服生物可利用的小分子抑制劑，由于成本優(yōu)勢(shì)與給藥便利性，往往具有極高的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。
盡管從機(jī)制來(lái)看，PCSK9蛋白與LDLR的結(jié)合界面相對(duì)較大，小分子接觸面積有限，研發(fā)難度較大，但突圍者即將出現(xiàn)。
當(dāng)前，默克的MK-0616有望成為首款口服PSCK9抑制劑。MK-0616是一種大環(huán)多肽分子，可以抑制PCSK9與低密度脂蛋白受體之間的相互作用，從而讓更多的LDLR可以回到細(xì)胞表面。
在開發(fā)層面，MK-0616基本保持中國(guó)臨床與全球臨床同步的節(jié)奏。MK-0616后續(xù)的臨床結(jié)果，以及商業(yè)化節(jié)奏，或許是這場(chǎng)國(guó)內(nèi)外藥企攻守戰(zhàn)中最大的變數(shù)。
/ 04 / 總結(jié)
圍繞著PSCK9靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外藥企正在上演極限攻守。
盡管國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥后來(lái)居上有一定的難度，但包括托萊西單抗在依從性等方面的迭代優(yōu)勢(shì)，加之國(guó)內(nèi)藥企的主場(chǎng)作戰(zhàn)優(yōu)勢(shì)，PSCK9單抗的競(jìng)爭(zhēng)格局走向如何，還有待時(shí)間給出答案。
當(dāng)然，隨著入局者的增多，機(jī)會(huì)只屬于真正的強(qiáng)者，留給后來(lái)者突圍的窗口期已經(jīng)大幅縮窄。這也是這場(chǎng)戰(zhàn)事的殘酷之處。
而立足未來(lái)，這也不僅僅是PCSK9單抗的遭遇，也將是更多熱門靶點(diǎn)遇到的狀況。對(duì)于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，如何在空間被持續(xù)壓縮的市場(chǎng)突圍一直是必答題。
所有藥企在解題的同時(shí)，還需要反思進(jìn)化。因?yàn)?，?chuàng)新藥的發(fā)展，需要打破過(guò)去的邏輯。