文|巨潮 老魚(yú)兒
編輯|楊旭然
在2022年呼聲極高，卻最終落選的背景下，北京時(shí)間2023年10月2日，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，將2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予卡塔琳·考里科（Katalin Karikó）和德魯·韋斯曼（Drew Weissman），以表彰他們?cè)谛攀购颂呛怂幔╩RNA）研究上的突破性發(fā)現(xiàn)。
也就是說(shuō)，雖然晚了一年，但諾貝爾獎(jiǎng)終究還是落在全球新冠疫情期間聲名大噪的mRNA技術(shù)上。在眾多醫(yī)界大咖眼中，該技術(shù)具有劃時(shí)代的意義。
國(guó)家感染性疾病臨床研究中心主任、深圳市第三人民醫(yī)院院長(zhǎng)盧洪洲教授則強(qiáng)調(diào)，完全可以將mRNA技術(shù)的出現(xiàn)及其廣泛應(yīng)用稱(chēng)之為“醫(yī)學(xué)革命”。
復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科張文宏教授則更加虔誠(chéng)，在10月4日發(fā)表于“華山感染”公眾號(hào)上的文章中直接點(diǎn)評(píng)：mRNA疫苗技術(shù)的落地，是人類(lèi)文明史上的又一次“盜火”，預(yù)示可能會(huì)帶來(lái)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的巨變。
業(yè)界如此高度評(píng)價(jià)的情況下，mRNA技術(shù)在實(shí)際商業(yè)化中的應(yīng)用，卻呈現(xiàn)出海外、國(guó)內(nèi)的冰火兩重天。
國(guó)外的大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)，mRNA技術(shù)產(chǎn)出的mRNA疫苗大殺四方，迅速成長(zhǎng)為全球屈指可數(shù)的第一大黑馬；而在國(guó)內(nèi)，mRNA技術(shù)卻是名副其實(shí)的“大貔貅”，只進(jìn)不出，吞金無(wú)數(shù)，成為醫(yī)藥行業(yè)的第一大黑洞。
01、黑馬mRNA
mRNA技術(shù)，無(wú)疑是許多人的“救生圈”。
榮獲諾貝爾獎(jiǎng)之前的卡塔琳·考里科，20多歲遷居美國(guó)，幾十年都沒(méi)有固定職位，年收入從未超過(guò)6萬(wàn)美元。3次被解雇，40年冷板凳。
在2020年mRNA技術(shù)正式商業(yè)化之前，mRNA兩大先鋒企業(yè)之一的莫德納不銷(xiāo)售任何產(chǎn)品，收入基本來(lái)自官方機(jī)構(gòu)的贈(zèng)款以及和其他制藥公司的合作收入。在2020年之前的5年，莫德納虧損了21.2億美元。2019年業(yè)績(jī)報(bào)告顯示，莫德納實(shí)現(xiàn)營(yíng)收0.6億美元，同比下降55.42%；期內(nèi)的凈利潤(rùn)虧損了5.14億美元，同比下滑了33.6%。
而另外一個(gè)mRNA先鋒企業(yè)——德國(guó)拜恩泰科（BioNTech）2019年全年?duì)I收1.086億歐元，凈虧損1.792億歐元。同樣面臨營(yíng)收下跌，虧損加劇的兩難境地。
值得注意的是，原本常年在全球藥企排行中第一的輝瑞，2020年?duì)I收僅為419.08 億美元，排名已經(jīng)直線(xiàn)掉落至全球第八名。
但在2020年那場(chǎng)襲擊全球的“黑天鵝”之后，隨著mRNA疫苗開(kāi)始大殺四方，到2022年財(cái)報(bào)公布，輝瑞1003.3億美元的全年總營(yíng)收創(chuàng)出歷史新高，這也讓輝瑞成為全球首個(gè)邁入“千億俱樂(lè)部”的制藥企業(yè)。
這千億營(yíng)收中，如果剔除兩個(gè)藥物的收入貢獻(xiàn)，其他產(chǎn)品只貢獻(xiàn)了435.91億美元，同比增長(zhǎng)僅2%——這兩個(gè)藥物就是mRNA新冠疫苗Comirnaty和口服新冠藥物Paxlovid，占總營(yíng)收比高達(dá)56.53%。其中，Comirnaty作為全球首款mRNA新冠疫苗（也是全球首款mRNA疫苗），更是貢獻(xiàn)了378.06億美元。
這也并不是Comirnaty第一次發(fā)威。2021年，Comirnaty就已經(jīng)錄得368億美元收入，成為人類(lèi)歷史上第一個(gè)銷(xiāo)售額突破“兩百億”美元的藥品。這個(gè)數(shù)字也讓Comirnaty成功登頂2021年最暢銷(xiāo)的藥物，沒(méi)有之一。
由于輝瑞的mRNA疫苗是與拜恩泰科聯(lián)合推出，這也直接帶動(dòng)了拜恩泰科在2021年?duì)I收飆升至189.767億歐元（約206億美元），同比增長(zhǎng)3834.63%；凈利潤(rùn)為102.925億歐元，同比增長(zhǎng)67613.82%。
2022年，Comirnaty再次毫無(wú)懸念的成為全球暢銷(xiāo)藥冠軍。不過(guò)在這年，暢銷(xiāo)藥品前五名中，還有一個(gè)橫空出世的黑馬，這款叫做Spikevax的疫苗來(lái)自莫德納，同樣是一款mRNA新冠疫苗。
這是莫德納的第一款商業(yè)化產(chǎn)品，直到2020年四季度才真正開(kāi)始銷(xiāo)售。但是這一款產(chǎn)品，就讓虧損了十幾年的莫德納在2021年咸魚(yú)大翻身，不僅營(yíng)收同比上升2191.90%至184.13億美元，還一舉盈利122.02億，賺回了以往數(shù)倍的本錢(qián)。
但，就是這樣一個(gè)在海外大殺四方的黑馬，到了中國(guó)，卻上演了一把“淮南橘淮北枳”的真實(shí)故事，成了名副其實(shí)的“吸金黑洞”。
02、黑洞mRNA
mRNA疫苗的轟動(dòng)，自然引起了國(guó)內(nèi)眾多藥企的關(guān)注。一時(shí)間企業(yè)跑馬圈地，積極布局。
其中有以“國(guó)產(chǎn)mRNA疫苗三劍客”艾博生物、斯微生物和麗凡達(dá)生物為代表的專(zhuān)攻mRNA技術(shù)的新公司；也有以沃森生物、康希諾、智飛生物為代表的，希望擴(kuò)充技術(shù)路線(xiàn)的疫苗公司；還有像石藥集團(tuán)這樣毫無(wú)疫苗“履歷”的突然入局者。
短短一年多的時(shí)間內(nèi)，啟動(dòng)mRNA技術(shù)研發(fā)的企業(yè)將近20家。僅2021年一年，mRNA相關(guān)融資事件多達(dá)十幾項(xiàng)。
而當(dāng)年在二級(jí)市場(chǎng)，哪個(gè)企業(yè)碰上了mRNA概念，都很難不被當(dāng)成一個(gè)“金窩窩”。以2020年5月就開(kāi)始投入mRNA研發(fā)的沃森生物為例，2019年，其股價(jià)還一直在20元水平線(xiàn)徘徊，2020年就一度暴漲超過(guò)90元，2021年更是達(dá)到了96元高位，市值一度逼近1500億元，PE值一度超過(guò)110，而2021年沃森生物的營(yíng)收不過(guò)34.63億元。
雖然廣受追捧，但遺憾的是，截至目前，可以說(shuō)沒(méi)有任何一家中國(guó)公司在mRNA上取得成功。最直觀的結(jié)果是：如此眾多的入局者，卻絕大多數(shù)都未“磨出一劍”。
仍以沃森生物為例，在它介入mRNA的研發(fā)時(shí)，國(guó)際上暫無(wú)人用mRNA疫苗獲批上市，輝瑞與莫德納的新冠mRNA疫苗也只是處于I/II期試驗(yàn)。但截至目前，輝瑞和莫德納的疫苗都已經(jīng)賣(mài)了幾百億美元了，沃森生物的疫苗在國(guó)內(nèi)卻遲遲無(wú)法獲批，僅僅是在印尼獲批緊急使用。
其他企業(yè)里，國(guó)內(nèi)只有石藥集團(tuán)一家的mRNA疫苗獲批上市。此外能稱(chēng)得上有產(chǎn)品落地的，只有斯微生物的疫苗在老撾獲批緊急使用，別的企業(yè)仍舊是兩手空空。
眾所周知，藥物研發(fā)吃進(jìn)去的是錢(qián)，擠出來(lái)的是金子?？扇绻t遲擠不出金子來(lái)，那就會(huì)“誤了卿卿性命”。如今，mRNA的玩家，已經(jīng)開(kāi)始肉眼可見(jiàn)的底氣不足。有的已經(jīng)開(kāi)始退場(chǎng)，有的則折戟沉沙。
2023年6月27日，成立于2021年的、在mRNA疫苗研究技術(shù)方面具有核心優(yōu)勢(shì)的傳信生物被百克生物收購(gòu)。
2023年7月19日，完成數(shù)億元的Pre-D輪融資還不到兩個(gè)月的斯微生物旗下天慈工廠暫停試運(yùn)行。不久后，公司及其創(chuàng)始人李航文被限制高消費(fèi)。這家mRNA明星企業(yè)也遭遇危機(jī)。
另外一家疫苗龍頭企業(yè)康希諾對(duì)mRNA的投入也有些不堪重負(fù)。2022年財(cái)報(bào)顯示，康希諾的上海臨港mRNA產(chǎn)業(yè)化基地一期項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入試生產(chǎn)階段，新冠mRNA疫苗也在試產(chǎn)之列，設(shè)計(jì)產(chǎn)能為1億劑。
但由于遲遲沒(méi)有產(chǎn)品落地，巨額的生產(chǎn)廠區(qū)投入成了擺設(shè)。無(wú)奈之下，康希諾只好決定將閑置資產(chǎn)加以利用。2023年8月8日晚，康希諾公告稱(chēng)已與阿斯利康簽署了《產(chǎn)品供應(yīng)合作框架協(xié)議》，將向阿斯利康提供合同開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)以支持后者的mRNA疫苗項(xiàng)目。
在國(guó)外大殺四方的mRNA疫苗，為何在國(guó)內(nèi)反而殺得眾多企業(yè)丟盔棄甲？
真的只是因?yàn)樾鹿谝咔閱幔?/p>
03、新冠啟示錄
新冠當(dāng)然是一個(gè)重要因素。
可以說(shuō)，mRNA技術(shù)，成也新冠，敗也新冠。
目前，不論是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，mRNA疫苗都只有針對(duì)新冠的一種適應(yīng)癥。正是因?yàn)樾鹿?，輝瑞和莫德納才能咸魚(yú)翻身，賺得盆滿(mǎn)缽滿(mǎn)。但是當(dāng)新冠勢(shì)頭弱下去的時(shí)候，輝瑞和莫德納反而成了難兄難弟。
根據(jù)輝瑞公布的2023年第2季業(yè)績(jī)顯示，其收入同比下滑54.10%，至127.34億美元；股東應(yīng)占凈利潤(rùn)同比銳減76.51%，至23.27億美元；扣除非經(jīng)常性款項(xiàng)之后的經(jīng)調(diào)整凈利潤(rùn)則下滑67.06%，至38.39億美元。
業(yè)績(jī)下滑是在市場(chǎng)預(yù)期之內(nèi)，因?yàn)殡S著疫情好轉(zhuǎn)，新冠產(chǎn)品的貢獻(xiàn)明顯收縮。2023年第2季，Comirnaty疫苗收入下滑83.18%，至14.88億美元。
根據(jù)莫德納公布的2023年第二季度財(cái)務(wù)業(yè)績(jī)顯示，2023年上半年，其總營(yíng)收22.06億美元；其中Q2季度收入3.44億美元，凈虧損14億美元，每股虧損3.62美元，而2022年同期收入為47.49億美元，收入銳減的主要原因是新冠肺炎疫苗的銷(xiāo)量減少。這是Moderna自2020年底新冠疫苗獲批以來(lái)，首次出現(xiàn)的季度虧損。
輝瑞和莫德納好歹還吃夠了新冠紅利。但是對(duì)于中國(guó)企業(yè)而言，一點(diǎn)熱乎的都沒(méi)吃上。
在國(guó)內(nèi)，唯一獲批mRNA疫苗的石藥集團(tuán)，獲批時(shí)間是今年3月份，在今年5月份的時(shí)候宣布開(kāi)始接種，但是后續(xù)一直沒(méi)有公布銷(xiāo)量及收入?？紤]到國(guó)內(nèi)的大環(huán)境，大概率數(shù)據(jù)不樂(lè)觀。
同樣沒(méi)有公布數(shù)據(jù)的還有沃森生物和斯微生物，他們雖然在印尼和老撾獲批緊急使用，但同樣是在全球疫情尾聲時(shí)期，依舊沒(méi)有砸出任何聲響。
一切看起來(lái)，都是新冠應(yīng)該背鍋。但如果把mRNA的失利僅僅歸咎于新冠，顯然又是一種短視。失利的根源，仍在于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥物基礎(chǔ)研究的孱弱。
我們剛才提到，卡塔琳·考里科（Katalin Karikó）多年專(zhuān)注于mRNA，得不到資助，收入很低，很長(zhǎng)時(shí)間被認(rèn)為是異想天開(kāi)。但是她的堅(jiān)持，最終為新冠疫苗研發(fā)成功奠定了基礎(chǔ)。也正是這樣的科學(xué)家們的存在，才醞釀了創(chuàng)新藥不斷被發(fā)明出來(lái)的土壤。
《巨潮WAVE》在《減肥神藥，卷起來(lái)了》一文中曾提到：
國(guó)內(nèi)基礎(chǔ)研究薄弱，新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)能力弱?，F(xiàn)階段，由我國(guó)首次發(fā)現(xiàn)的、能夠成為臨床創(chuàng)新藥物的新靶點(diǎn)仍然很少，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥公司往往只能跟隨國(guó)外發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)開(kāi)展跟隨開(kāi)發(fā)。 ?
這固然和我們的科技水平仍存在差距有直接關(guān)系，但很大程度上也是企業(yè)在短視心態(tài)裹挾下的急功近利的表現(xiàn)。
而從醫(yī)藥商業(yè)經(jīng)營(yíng)的角度看，乃至更大范圍的醫(yī)藥健康體系去判斷，中國(guó)的醫(yī)藥企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)，更應(yīng)從源頭出發(fā)，給更多人以卡塔琳·考里科那樣的機(jī)會(huì)，去支持他們用上數(shù)十年的時(shí)間，堅(jiān)持搞基礎(chǔ)研究。
也許我們的科研人員不一定獲得諾貝爾獎(jiǎng)，但我們的人民大眾，一定可以因此獲得更多的特效藥、救命藥。???????????