文｜氨基觀察
阿爾茨海默癥領域，從來不缺暴力美學的故事。
國內有通化金馬這樣的玩家，憑借阿爾茨海默癥藥物，一個月股價漲幅超過100%；海外，投資者對阿爾茨海默癥藥物的追捧更是狂熱。
在美股，僅有25名員工的biotech木薯科學（Cassava Biosciences），曾憑借著阿爾茨海默癥藥物的二期臨床數(shù)據(jù)，股價從6.84美元漲到最高時的146.16美元，市值達50億美元，僅半年時間暴漲20倍。
不過，殘暴的歡愉終將以殘暴結束。
暴漲的木薯科學，引來了空頭的注意。因為，在這一號稱“研發(fā)黑洞”領域，上演過太多次夸張、爭議乃至欺騙的阿爾茨海默癥治療故事。所以，核實木薯科學是否為真金十分必要。
而在對木薯科學抽絲剝繭的過程中，人們發(fā)現(xiàn)，其臨床數(shù)據(jù)漏洞重重。木薯科學陷入造假漩渦，如今正在被美國司法部門和證監(jiān)會調查中。但即便如此，木薯科學仍有7.42億美元市值。
這或許是因為，面對如“研發(fā)黑洞”般存在的阿爾茨海默癥藥物研發(fā)，美股投資人的押注已經(jīng)變成了一場純粹的投機賭局。而永遠有人覺得，自己會是賭贏的那一個。
/ 01 / 阿爾茨海默癥造就的明星Biotech
2021年夏天，在美股投資人社區(qū)Seeking Alpha 網(wǎng)站上，一位用戶宣稱：木薯科學即將創(chuàng)造醫(yī)學歷史。
當時，投資者對木薯科學抱有這樣的期待并不意外。
因為木薯科學研發(fā)了一款名為Simufilam的阿爾茨海默癥藥物，這款藥物宣稱可以通過阻止Aβ56的沉積，恢復大腦中細絲蛋白 A的正常形狀和功能。
在臨床未滿足需求巨大的阿爾茨海默癥領域，Simufilam如果能夠成功為阿爾茨海默癥的治療帶來顛覆性的改變，必將獲得極為豐厚的回報。
而在臨床試驗中，Simufilam也帶來了可喜的結果。2021年2月，木薯科學公布了Simufilam二期臨床數(shù)據(jù)積極，在患者使用Simufilam治療6個月后，ADAS-Cog11的認知評分提高了1.6分，從基線檢查到第6個月平均提高了10%。
同時Simufilam還改善了患者癡呆相關行為，如焦慮、妄想和躁動，在神經(jīng)精神量表上提高了1.3分，從基線檢查到第6個月平均改善29%。
這是什么概念？當時，禮來的阿爾茨海默癥藥物Donanemab，與安慰劑相比，使得綜合阿爾茨海默癥評定量表（iADRS）在統(tǒng)計學上顯著下降了32%。
從上述數(shù)據(jù)來看，Simufilam可能有著與Donanemab相媲美的療效，這也讓投資者們對于木薯科學的預期不斷增高。
尤其是在2021年6月，F(xiàn)DA宣布批準了衛(wèi)材/渤健開發(fā)的Aducanumab上市用于治療阿爾茨海默病，這更是提振了投資者的信心。
2021年初，木薯科學股價還只有7美元/股左右，而到了7月份，其股價一度飆升至135美元/股，市值達到50億美元，半年多時間暴漲約20倍。
木薯科學變得炙手可熱起來。當時，甚至有華爾街機構投資者在研究木薯科學的初步數(shù)據(jù)之后，給出結論：木薯科學可能是下一個谷歌或特斯拉。2021年的谷歌，最高市值超過1.8萬億美元，約等于4.5個強生。
市場之瘋狂，可見一斑。
/ 02 / 數(shù)據(jù)造假疑云
很多時候，期望越大失望也越大。
風頭太盛的木薯科學被盯上了。2021年8月，神經(jīng)科學家馬修·施拉格接到了一通電話，電話那頭是兩名醫(yī)生，表示他們想要做空木薯科學，希望在阿爾茨海默癥領域建樹頗深的施拉格，能夠幫助核實Simufilam存在的問題。
爽快答應下來的施拉格當時渾然不知，這次調查將會給阿爾茨海默癥領域帶來驚天動地的變革。
原本施拉格只是試圖找到木薯科學阿爾茨海默癥藥物存在的問題，結果沒想到，這把火引向了16年前阿爾茲海默癥重要研究根基的重要論文。
在對木薯科學產(chǎn)品數(shù)據(jù)抽絲剝繭的過程中，他意外地發(fā)現(xiàn)，Simufilam針對阿爾茨海默癥的最底層機制都存在著問題。發(fā)表在《自然》雜志上，作為Aβ56機制奠基學說的論文中，Aβ56圖像的特定蛋白條帶被進行了切割處理和復制粘貼等操作，從而捏造實驗結果。此外，施拉格還找出34篇由其他作者撰寫，與木薯科學直接相關的問題論文。
基于這一結果，前述兩名醫(yī)生委托律師向FDA提交了一份公民請愿書，這份請愿書包含著含一份42頁的技術報告，概述了木薯科學發(fā)表的研究中的一系列異常現(xiàn)象。基于這些異常，他們認定木薯科學可能存在操縱數(shù)據(jù)的情況，敦促FDA暫停臨床試驗并進行調查。
隨著請愿書的發(fā)布，幾個小時內，木薯科學的股價暴跌了30%。一周之內，木薯科學的市值就損失了25億美元。
雖然，后續(xù)FDA表示請愿書沒有做到程序正確，并沒有因此停止木薯科學的臨床試驗。但是，對木薯科學的調查并沒有結束。
2022年7月27日，因為懷疑木薯科學偽造了 Simufilam測試結果，美國司法部門已經(jīng)對木薯科學展開了刑事調查；同時，因為有人指控木薯科學操縱了Simufilam的藥物試驗，美國證券交易委員會也在對木薯科學進行調查。
木薯科學的股價也在造假風波事件后，回落到了17.68美元/股。即便如此，仍然有不少美股投資者對木薯科學不拋棄、不放棄。
在seeking Alpha網(wǎng)站上，木薯科學仍然是關注度最高的Biotech之一，有相當一部分投資者等待 Simufilam給出反轉數(shù)據(jù)。
/ 03 / 為什么中槍的總是阿爾茨海默癥？
當然，這些投資者對于木薯科學存在的風險也有預估。只不過，他們將阿爾茨海默癥領域視為一個高度投機的賭注，要么獲得巨額的回報，要么承受災難性損失。
這也是整個阿爾茨海默癥領域的常態(tài)。
眾所周知，阿爾茨海默癥背后的市場巨大。僅在美國就有600萬人患有阿爾茨海默癥，而作為一種慢性疾病，阿爾茨海默癥患者需要長期用藥。并且，這一領域存在著極大的未滿足臨床需求，2021年之前近20年，沒有一款新藥上市，所以任何能夠改善阿爾茨海默癥的藥物，都有可能成為超級重磅炸彈。
此前，衛(wèi)材 /百健開發(fā)的阿爾茨海默病治療藥物 lecanemab作為近20年首個完全獲批藥物，分析師預測lecanemab巔峰年銷售額可能達到100億美元。
但是，正如前文所說，這一領域研發(fā)難度巨大，由于阿爾茨海默癥的致病機制尚未清晰，藥企們都是在摸索中向前。
并且，阿爾茨海默癥藥物缺乏令人信服的可量化的客觀指標。
如今評估阿爾茨海默癥緩解情況靠的是各種量表，但在臨床進行量表評定時，評分員可能存在不同程度的主觀判斷、對量表的理解不一致，又或是在評定過程中，評分員如有誘導性語言和問題，也會導致結果偏差。
種種因素都導致，在阿爾茨海默癥藥物研發(fā)領域出現(xiàn)了極為對立的兩方。一方是滿懷期待的投資者，另一方是具有夸張、爭議乃至欺騙的各種阿爾茨海默癥藥物臨床數(shù)據(jù)。
事實上，在阿爾茨海默癥領域備受爭議的藥物不僅有Simufilam。此前，獲批上市的阿爾茨海默癥新藥Aducanumab也因為臨床數(shù)據(jù)備受爭議，被迫退出市場。
在國內，圍繞著阿爾茨海默藥物的爭議同樣未曾休止。
阿爾茨海默癥治療藥物GV-971自上市以來爭議不斷。2019年起，首都醫(yī)科大學校長饒毅便開始質疑GV-971的效用及其背后團隊和公司，此后更是直接稱其為“假藥”。
如今，憑借阿爾茨海默癥藥物爆火的通化金馬也陷入爭議之中。
因為，不管是從機制，還是從臨床數(shù)據(jù)上來看，通化金馬所研發(fā)的琥珀八氫氨吖啶片看起來都不太像是阿爾茨海默癥的game changer。
從機制上來看，作為一種膽堿酯酶抑制劑，琥珀八氫氨吖啶片與全球多款已上市且療效一般的膽堿酯酶抑制劑并無大差別；從臨床數(shù)據(jù)上來看，琥珀八氫氨吖啶片并未披露太多具體數(shù)據(jù)，僅憑借好過安慰劑的臨床數(shù)據(jù)描述，顯然也難以讓市場信服。
那么，在這一次國內的阿爾茨海默癥新藥“賭局”中，等待著投資者的將是什么呢？