文|創(chuàng)瞰巴黎Agnès Vernet

編輯|Meister Xia

導(dǎo)讀

為什么基因相同，卻表現(xiàn)出不同的性狀？根據(jù)“表觀遺傳學(xué)”的最新研究，人們發(fā)現(xiàn)環(huán)境可以影響身體內(nèi)的基因的表達(dá)。那么，什么是表觀遺傳學(xué)？表觀遺傳標(biāo)記物究竟有沒有人類代際轉(zhuǎn)移的機(jī)制？表觀遺傳學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有哪些應(yīng)用？

一覽：

• 英國生物學(xué)家、哲學(xué)家Conrad Waddington于1942年首次提出表觀遺傳學(xué)一詞，以描述研究基因型（基因序列）和表現(xiàn)型（基因在生物體中的實(shí)際表達(dá)）二者關(guān)系的學(xué)科。
• 表觀遺傳學(xué)以兩種分子機(jī)制為基礎(chǔ)：一是標(biāo)記，即使DNA活化或失活的化學(xué)變化；二是基因組結(jié)構(gòu)，即DNA鏈螺旋纏繞方式。
• 組蛋白是DNA纏繞的線軸，而正是纏繞使得DNA 分子的長度縮短 10000 倍。組蛋白也能調(diào)節(jié)基因組的表達(dá)：纏繞緊密部分的基因無法讀取轉(zhuǎn)錄。
• 對(duì)懷孕小鼠的實(shí)驗(yàn)表明，精神壓力、有毒化合物、飲食等環(huán)境因素，會(huì)改變后代的表觀遺傳標(biāo)志。
• 表觀遺傳學(xué)意味著我們可以對(duì)人性抱有更樂觀的態(tài)度：基因不能決定一切，教育和行為改變能塑造出更好的未來。

表觀遺傳學(xué)作為一門學(xué)科，熱度不斷提升，被寄予了厚望。它真的能夠在社會(huì)學(xué)與生物學(xué)、先天遺傳和后天行為之間架起眾所期待的橋梁嗎？這門學(xué)科的確充滿潛力，但我們應(yīng)首先對(duì)其樹立起清晰、理性的認(rèn)識(shí)。

表觀遺傳學(xué)的概念并不新鮮，由英國生物學(xué)家、哲學(xué)家Conrad Waddington于1942年提出，指研究基因型（基因序列）和表現(xiàn)型（基因在生物體中的實(shí)際表達(dá)）二者關(guān)系的學(xué)科。Waddington早期的表觀遺傳學(xué)研究局限于胚胎發(fā)育階段，后期研究逐漸拓寬了該學(xué)科的范疇。

表觀遺傳學(xué)現(xiàn)在的定義是：研究非DNA序列變化情況下，相關(guān)性狀的遺傳信息保存并傳遞給子代的機(jī)制的學(xué)科，涵蓋了對(duì)所有基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)的研究。表觀遺傳學(xué)以兩種分子機(jī)制為基礎(chǔ)：一是標(biāo)記，即使DNA活化或失活的化學(xué)變化；二是基因組結(jié)構(gòu)，即DNA鏈螺旋纏繞方式，能決定負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)錄的物質(zhì)是否能靠近基因片段。

01 代謝也能影響基因表達(dá)

為更好地理解表觀基因?qū)W，讓我們來看一個(gè)小鼠實(shí)驗(yàn)案例：兩只同胞生的小鼠，一只棕色，另一只黃色。事實(shí)上，二者毛色的差異不是由于基因堿基序列的差異，而是由于控制毛色的agouti基因的甲基化。當(dāng)agouti基因在黑色素細(xì)胞（皮膚細(xì)胞）中未甲基化或僅輕微甲基化時(shí)，該基因則會(huì)表達(dá)，小鼠呈黃色。如果agouti基因被甲基化，則會(huì)被分子機(jī)制“關(guān)閉”，無法表達(dá)，導(dǎo)致小鼠皮毛棕色。更有趣的是，給懷孕小鼠的飲食中添加葉酸，產(chǎn)下的黃色小鼠占比會(huì)降低。由此可見，葉酸對(duì)甲基化供體分子的合成至關(guān)重要。綜上，代謝途徑能影響表觀遺傳學(xué)。飲食等外部環(huán)境變化會(huì)引發(fā)表觀遺傳學(xué)改變。

代謝還會(huì)通過改變組蛋白影響基因組的空間結(jié)構(gòu)。組蛋白，是DNA纏繞的線軸，而正是纏繞使得DNA 分子的長度縮短 10000 倍，得以容納在細(xì)胞核中。組蛋白也能調(diào)節(jié)基因組的表達(dá)：纏繞緊密部分的基因是無法讀取轉(zhuǎn)錄的，相當(dāng)于失活。為了與帶負(fù)電的 DNA 結(jié)合，組蛋白帶正電。乙?；鳛橐环N化學(xué)修飾，會(huì)改變組蛋白的總電荷，并降低其對(duì) DNA 的親和力。由于乙?；磻?yīng)需要一種由糖和脂質(zhì)分解產(chǎn)生的分子，故構(gòu)成了代謝和基因表達(dá)之間的另一種潛在的分子級(jí)別聯(lián)系。

上述案例是否說明，只要改變飲食，就足以改變基因組表達(dá)？事實(shí)并非如此。對(duì)于大多數(shù)人而言，飲食變化對(duì)基因的調(diào)控力很小，不過胚胎是個(gè)例外——胚胎很容易發(fā)生表觀遺傳學(xué)變化，只要一個(gè)代謝信號(hào)，就會(huì)顯著影響胚胎發(fā)育。

02 待解難題

對(duì)懷孕小鼠的實(shí)驗(yàn)表明，精神壓力、有毒化合物、飲食等環(huán)境因素，會(huì)改變后代的表觀遺傳標(biāo)志。人類也是如此嗎？把人類受試者當(dāng)小鼠做實(shí)驗(yàn)，顯然不可能，但我們可以研究歷史上的重大災(zāi)難，間接地尋找答案。荷蘭萊頓大學(xué)的學(xué)者對(duì)經(jīng)歷過1944年荷蘭大饑荒的人群進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)他們的后代基因組都具有一種特殊的甲基化。有人認(rèn)為這是表觀遺傳學(xué)變化在人體中的實(shí)際案例，然而該觀測結(jié)果并不能證明災(zāi)難和甲基化之間的因果關(guān)系。此外，表觀遺傳標(biāo)記物究竟有沒有人類代際轉(zhuǎn)移的機(jī)制？根據(jù)現(xiàn)有的研究，配子成熟過程中標(biāo)記物會(huì)被“重置”，似乎不存在代際遺傳的機(jī)制。

另一個(gè)常見的誤區(qū)是，先天遺傳和后天行為之間存在被證實(shí)、確鑿的聯(lián)系。在這方面，最常見的研究對(duì)象是同卵雙胞胎——兩個(gè)基因組相同或幾乎相同的個(gè)體。雙胞胎隨著時(shí)間的推移發(fā)生差異，通常被歸因于廣義上環(huán)境、生活方式和人生經(jīng)歷的影響。雙胞胎真的是表觀遺傳學(xué)研究的完美模型嗎？并非如此。因?yàn)槭裁词沁z傳、什么是后天，本身就很難區(qū)分。例如，如果一個(gè)人小時(shí)候遭受虐待，長大后虐待自己的后代，那這到底是遺傳原因還是文化原因?qū)е碌?？有學(xué)者正在通過社會(huì)科學(xué)+生物學(xué)的跨學(xué)科研究尋找答案，但提出的一些結(jié)論過于草率。

03 前沿探索

表觀遺傳學(xué)熱度上升的另一個(gè)原因，是表觀遺傳標(biāo)記的可逆性。雖然目前很難使用基因療法來修改基因組，但有人提出“表觀藥物”（epidrug）或許能作用于表觀遺傳標(biāo)記，從而改變病理性的基因表現(xiàn)型。這一假想頗具吸引力，特別是對(duì)于癌癥治療：普通細(xì)胞之所以會(huì)變成腫瘤細(xì)胞，正是基因突變和表觀遺傳變化的結(jié)果。

一些制藥公司正在研發(fā)能改變表觀遺傳標(biāo)記的抑制藥物。但是，想要只改變致病標(biāo)記，不改變健康標(biāo)記，十分困難，因?yàn)槎叩幕瘜W(xué)性質(zhì)相同。為克服這一難關(guān)，有學(xué)者正在開發(fā)分子生物學(xué)手段，但臨床有效性驗(yàn)證尚不足。

上述種種研究充分展示了表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的活躍，同時(shí)還體現(xiàn)出生物學(xué)界近年來的思維轉(zhuǎn)變：生物體的可塑性比我們先前想象的要強(qiáng)許多，基因的表達(dá)并非完全不可動(dòng)搖。這意味著我們可以對(duì)人性抱有更樂觀的態(tài)度，相信教育和行為改變能塑造出更好的未來。