文|動脈網
熱門賽道一直是MNC的必爭之地，除了大熱的腫瘤賽道之外，自身免疫領域也是受追捧的對象。
據《柳葉刀》雜志和《中華皮膚科雜志》數據，2019年至2020年，全球約有7.6%～9.4%的人群患有各種類型的自身免疫性疾病。美國自身免疫相關疾病協(xié)會（AARDA）的預估，全美自免患者數量高達5000萬。自免疾病目前難以完全根治，患者需要長期用藥，因此，自免疾病藥物市場規(guī)模龐大。
根據弗若斯特沙利文的測算，2022年全球自免疾病藥物市場規(guī)?？傮w預計達到1323億美元，其中生物藥市場為964億美元，占比72.9%。在2022年藥物銷售TOP 100榜單中，有18款自免疾病藥物，約占總銷售額的18%。
隨著上一代“藥王”修美樂的專利到期，新一代自免藥物的軍備競賽正如火如荼地進行著。而自免領域熱門靶點JAK在經歷了更新迭代后，正迎來新的篇章。與此同時，國內眾多藥企也在腫瘤之外，開始探索自免領域藥物。
“逆轉”1型糖尿病，JAK抑制劑的未來充滿想象
JAK抑制劑的多適應癥道路，正在向著多個方向前行。
由于自免疾病之間存在共患率，即自免疾病患者，更容易患上其他種類自免疾病。由于免疫系統(tǒng)相關通路之間往往會相互影響，一款藥物可以覆蓋多個適應癥，因此，不論是已上市的還是在研的自免藥物，都在向多適應癥方向拓展，甚至連1型糖尿病，都成了JAK抑制劑的目標。
對于1型糖尿病患者，會經歷不可逆的胰島β細胞功能衰退過程。盡管大部分患者初診時已是臨床1型糖尿病，并開始接受胰島素替代治療，但是維持殘留的β細胞功能仍與較低的血糖波動和遠期并發(fā)癥風險相關，有著積極的臨床意義。
2023年12月，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）上發(fā)表的一項研究結果顯示，在新發(fā)1型糖尿病患者中，每日使用JAK抑制劑巴瑞替尼(Baricitinib)治療48周后，可以對β細胞功能起到保護作用，1型糖尿病有望新添一種重要的潛在治療藥物。
該研究由澳大利亞圣文森特醫(yī)學研究所的Thomas Kay教授團隊完成，這是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照2b期臨床試驗。由91名10歲~30歲，被新確診的具有臨床C肽分泌功能的1型糖尿病患者參與，他們按2:1的比例隨機分配至巴瑞替尼組（4 mg口服，每日一次）和安慰劑組。
研究的主要終點是在第48周進行的2小時混合餐耐量試驗期間，濃度-時間曲線下的C肽平均水平：更高的C肽平均水平意味著能保護β細胞不被免疫系統(tǒng)持續(xù)破壞，維持β細胞功能，穩(wěn)定病理狀態(tài)。
研究結果表明，干預48周后，巴瑞替尼組混合餐刺激的C肽平均水平中位數0.65 nmol/(L·min)（四分位距，0.31~0.82），顯著高于安慰劑組0.43 nmol/(L·min)（四分位距，0.13~0.63）；校正后的平均組間差異（ln[AUC+1]）為0.13（95% CI，0.06~0.20；P=0.001）。
次要終點為HbA1c相較于基線時的變化以及每日胰島素使用量等指標。結果顯示，48周后，巴瑞替尼組和安慰劑組的日均胰島素用量分別為0.41 U/(kg·d)和0.52 U/(kg·d)，兩組的糖化血紅蛋白水平類似，連續(xù)血糖監(jiān)測評估的平均變異系數分別為29.6%和33.8%，巴瑞替尼組低于安慰劑組。在安全性方面，兩組均未發(fā)生嚴重不良事件。
盡管過去有動物實驗結果顯示JAK抑制劑可以誘導非肥胖型糖尿病小鼠逆轉糖尿病，但是以糖尿病逆轉/臨床緩解作為理想終點的難度太大。正如《NEJM》中所述，3期1型糖尿病的患者在診斷時β細胞質量已經受到了不可逆轉的損害，因此停止胰島素治療并不是一個現實的目標。
這項研究的意義在于，對于早發(fā)現的2期或部分3期1型糖尿病患者，使用該療法可以有效減少后續(xù)治療中對外源性胰島素的需求。此外，JAK抑制劑也有望成為首個以片劑形式給藥，用于改善1型糖尿病的藥物。
隨著研究的深入，JAK抑制劑作用已經不僅局限在自免領域，還開始涉及到部分腫瘤領域。只是想要進入廣闊的市場，JAK抑制劑還需解決自身的“缺陷”。
擺脫黑框警告，JAK的進擊之路
JAK抑制劑要拓展市場，首先需要解決安全問題。
JAK是重要的非受體酪氨酸激酶家族，是體內細胞信號通路的關鍵激酶和中心節(jié)點，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四種亞型。每個亞型都有多種作用，通過抑制JAK即可達到治療相關疾病的效果。
第一代JAK抑制劑在2011年于海外上市。因為第一代JAK抑制劑靶點的結合譜系較廣，可以和JAK家族中的多個靶點結合，同時抑制多個信號通路，在治愈疾病的同時也會影響正常通路，從而帶來較大的毒副作用。如JAK2的錯誤抑制就會導致血小板減少和貧血。
因此，FDA對第一代JAK抑制劑給出了黑框警告， 包括心血管、腫瘤、血栓、感染及死亡風險。并且FDA認為后續(xù)JAK抑制劑產品具有相似的潛在安全風險，所以對于后續(xù)上市的JAK抑制劑都給出了黑框警告。
雖然背負黑框警告，各大藥企卻都認為JAK抑制劑是很多皮膚相關疾病的有效治療選擇，如特應性皮炎、銀屑病、斑禿和白癜風等。因此，催生了第二代JAK抑制劑。2019年8月，BMS和艾伯維的新一代JAK藥物同時獲批。
艾伯維將旗下新一代JAK藥物烏帕替尼與特異性皮炎主流治療藥物度普利尤單抗（達必妥）進行了頭對頭試驗，并發(fā)表在《JAMA Dermatology》上。結果顯示，使用烏帕替尼的患者在一周內就能夠減輕瘙癢癥狀，使用兩周后能夠有效清除皮損。有更高比例的特應性皮炎患者在使用烏帕替尼16周后實現了較高水平的皮損清除療效。使用烏帕替尼比使用達必妥的特應性皮炎患者達到濕疹面積及嚴重程度至少改善75%的比例高出10%。
安全性方面，兩組藥物都沒有出現嚴重不良心臟事件或靜脈血栓栓塞事件，在治療的16周內，烏帕替尼組最常見的不良反應為痤瘡，達必妥組最常見的不良反應為結膜炎。
盡管二代抑制劑較第一代有更高的選擇性，提高了對JAK家族中特定亞型的選擇性抑制，在心血管、感染等方面的風險顯著降低，但FDA仍給予了黑框警告。
如果說在安全風險相似的情況下有更好的療效，是新一代JAK交出的答卷，那么2022年9月，BMS的口服TYK2抑制劑Sotyktu獲FDA批準上市，則意味著JAK抑制劑迎來了里程碑式的突破——沒有黑框警告。
Sotyktu獲批用于治療成人中重度斑塊型銀屑病，它的特別之處在于作為一種變構抑制劑，可以高選擇性地結合TYK2的調節(jié)結構域，只特異性地抑制TYK2活性，阻斷與銀屑病發(fā)病相關的細胞因子信號通路和免疫應答，并且不會與廣譜的JAK激酶發(fā)生作用，因此避免了抑制其他JAK激酶造成的對粒細胞生成、造血、脂質代謝等人體正常功能的影響，脫靶毒性較小，從根源上減少了泛抑制帶來的安全性問題。
高選擇性TYK2變構抑制劑從機理上繞開了過去JAK抑制劑安全性的桎梏。同時，氘代技術的運用，使得代謝穩(wěn)定性增加，減少有毒代謝物產生，進一步保證了藥物的安全性。TYK2一時間引來眾多藥企布局。
當然，并非所有藥企都只盯著TYK2，輝瑞就選擇研發(fā)雙靶點抑制劑來提高療效。
輝瑞的Brepocitinib是一款JAK1/TYK2雙重抑制劑，可與TYK2和JAK1催化結構域中的活性位點結合。目前，Brepocitinib在研的適應癥有十余種，其中皮肌炎適應癥進度最快處于臨床3期。盡管因為JAK1的原因，這類藥物未來也很難擺脫黑框警告風險，但如果療效能超越既往JAK抑制劑，這類雙靶點抑制劑同樣具有廣闊的前景。
沒有黑框警告，或是在同樣安全風險下具有更好的療效，意味著藥品商業(yè)化道路上的阻礙將大大減少，眾多MNC開始全面布局，同時，也有不少國內藥企跟進。
爭相布局，國內藥企積極參與藍海市場
隨著Sotyktu在2023年快速放量，僅2023年前三季度銷售就超1億美元，沒有黑框警告的TYK2成為熱門靶點。
據不完全統(tǒng)計，目前全球有20多款TYK2抑制劑在研。如武田在2022年底用60億美元收購Nimbus的TYK2抑制劑TAK-279，首付款高達40億美元。目前，TAK-279已經在銀屑病關節(jié)炎上推進至臨床3期。
部分跨國藥企在研TYK2抑制劑項目，根據公開資料整理
值得注意的是，首款JAK抑制劑于2011年在海外獲批后，時隔6年，才于2017年在國內獲批上市。之后包括輝瑞、禮來、艾伯維的相關藥物于海外和國內獲批時間間隔越來越短。到了2023年，輝瑞的Litfulo在美國和中國的獲批時間間隔僅相差4個月。
一方面，跨國藥企在大力開拓國內自免市場；另一方面，對于國內藥企來說，則提出了更高的要求。無論是差異化、FIC或BIC，都需要在眾多MNC的研發(fā)策略中，找到未被滿足的需求，去達成真正的創(chuàng)新。
雖然對于自免藥物的關注不如腫瘤藥物，但依然有不少國內藥企走上了探索的道路。
2023年12月17日，諾誠健華披露其自免藥物管線ICP-332（TYK-2）在中重度特應性皮炎成年患者中進行的2期臨床試驗取得積極結果。
在這項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，ICP-332在接受治療4周的患者中表現出卓越的療效和安全性，分別在ICP-332 80毫克組及╱或120毫克組中達到了多個有效性終點，包括EASI（濕疹面積和嚴重程度指數）50、EASI 75、EASI 90（EASI評分較基線改善≥50%，75%，90%）及研究者整體評估（IGA）0/1（即皮損完全清除或基本清除）等。
ICP-332是目前全球特應性皮炎適應癥進度靠前的TYK2抑制劑，如能在后續(xù)臨床中證明安全性問題則前景可觀，堪稱是中國自免藥物研發(fā)邁出的一大步。此外，諾誠健華還有一款TYK2變構抑制劑管線ICP-488，適應癥為銀屑病，目前處于臨床1期。
高光制藥的JAK1/TYK2抑制劑TLL-018，在2023年EULAR上報告了與托法替布在活動性類風濕關節(jié)炎病人中頭對頭比較的II期臨床中期分析結果。TLL-018的三個劑量組ACR50應答率分別為48.0%、65.4%和72.0%，高于托法替布的41.7%。在托法替布治療時療效不佳的病人中，中劑量仍然有很好的療效。TLL-018有望滿足這類病人未被滿足的臨床需求。
石藥集團開發(fā)的小分子激酶抑制劑SYHX1901，對JAK1-3和TYK2激酶均有不同程度抑制活性，體內外實驗結果顯示其對TYK2具有強抑制活性，具有治療多種自身免疫性疾病的潛力，包括但不限于銀屑病、類風濕關節(jié)炎、特應性皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，目前處于臨床2期。
此外，啟元生物的JAK1/TYK2抑制劑QY201對中重度特應性皮炎的2期臨床試驗正在國內多個中心全面開展。2023年7月，啟元生物收到FDA對QY201的IND的批準，QY201揚帆出海。還有百濟神州研發(fā)的高度選擇性、強效TYK2變構抑制劑BGB-23339，在臨床前研究中展現出了極具潛力的活性，目前處于臨床1期階段。
國內醫(yī)藥龍頭企業(yè)恒瑞，于2023年12月3日發(fā)布公告稱收到國家藥品監(jiān)督管理局下發(fā)的《受理通知書》，公司提交的JAK1抑制劑SHR0302片的藥品上市許可申請獲受理，用于成人中重度活動性類風濕關節(jié)炎患者。
澤璟制藥研發(fā)的杰克替尼，也向NMPA提交了上市申請，布局了包括中高危骨髓纖維化、中重度特應性皮炎、中重度斑塊狀銀屑病、強直性脊柱炎、重癥斑禿在內的多個適應癥，且都處于臨床后期階段。
迪哲醫(yī)藥研發(fā)的戈利昔替尼走了差異化的路線，選擇血液腫瘤領域，此前已提交治療難治性或復發(fā)性外周T細胞淋巴瘤的上市申請。在2023年第65屆美國血液學會年會上，迪哲醫(yī)藥公布了戈利昔替尼的全球注冊臨床試驗結果：戈利昔替尼治療復發(fā)/難治性外周T細胞淋巴瘤，中位緩解持續(xù)時間（DoR）達20.7個月，相較現有療法呈現出持久的臨床獲益。這一研究成果同時刊登于國際頂級期刊《柳葉刀腫瘤學》。
隨著越來越多國內藥企的參與，未來幾年國內市場或將迎來自免新藥商業(yè)化井噴。
目標百億單品，MNC全面出擊
就在國內藥企在自免賽道上加速奔跑時，輝瑞、艾伯維和BMS等跨國藥企已然開始打造百億單品JAK抑制劑。
以2023年在國內外新獲批上市的輝瑞Litfulo為例，這是輝瑞開發(fā)的全球首個JAK3/TEC激酶家族雙通道抑制劑，用于治療12歲及人群重度斑禿患者的創(chuàng)新藥。2018年，Litfulo進入臨床3期，斑禿獲FDA突破性療法認證；2020年，又獲得NMPA突破性療法認證。正是有了這樣的鋪墊，才有了2023年6月于美日獲批，以及2023年10月于歐盟和中國獲批，成為全球第二款用于斑禿的JAK抑制劑。
斑禿是僅次于雄激素性脫發(fā)的第二大脫發(fā)類疾病。在這之前，斑禿的治療選擇有限，多為超說明書用藥，2022年FDA批準了禮來的JAK1/2抑制劑Olumiant用于重度斑禿的成年患者，而Litfulo是當前僅有可用于12歲~18歲年輕群體的斑禿用藥，填補了市場空白。
部分Litfulo臨床試驗，數據源于Clinicaltrials
不僅如此，輝瑞還在推進Litfulo的各項臨床。以Clinicaltrials的數據為例，目前處于臨床2期和臨床3期的研究包括非節(jié)段型白癜風、類風濕關節(jié)炎、麥膠性腸病、瘢痕性脫發(fā)、皮膚T細胞淋巴瘤以及1型糖尿病。
考慮到這僅僅是Litfulo這一款藥物，而輝瑞旗下的JAK抑制劑還包括托法替布、阿布昔替尼（JAK1）和在研的Brepocitinib，對于JAK抑制劑未來的商業(yè)化前景，輝瑞應該有足夠高的期待。
不止是輝瑞，作為上代“藥王”修美樂的擁有者，艾伯維對于自免藥物也相當重視。
在修美樂專利到期的背景下，艾伯維提前布局了JAK抑制劑烏帕替尼和IL-23抑制劑Skyrizi，希望它們能夠完全覆蓋之前修美樂的所有適應癥，并在未來兩年內銷售總額超過150億美元。
烏帕替尼從2019年上市至今，營收已達近30億美元，營收的快速增長，除了艾伯維強大的商業(yè)化能力之外，烏帕替尼不斷拓展的適應癥也是重要因素。從最早的類風濕性關節(jié)炎開始，到現在烏帕替尼已經在FDA獲批7個適應癥，包括成人銀屑病關節(jié)炎、中重度特應性皮炎、中重度成人潰瘍性結腸炎、中重度成人克羅恩、成人強直性脊柱炎和非放射學中軸型脊柱炎。
部分烏帕替尼臨床試驗，數據源于Clinicaltrials
為了達到營收目標，艾伯維圍繞烏帕替尼展開了多個臨床試驗。從Clinicaltrials的數據可以看到，包括類風濕性關節(jié)炎、白癜風、紅斑狼瘡、克羅恩病、化膿性汗腺炎、銀屑病等病癥都有所布局。其中值得關注的臨床3期，包含了過去一些適應癥的人群拓展，如特應性皮炎和白癜風向低齡人群拓展。
作為全球首個獲批上市的TYK2變構抑制劑，BMS對于Sotyktu抱有極大的期望。在Clinicaltrials中的多個臨床試驗中，包含了對銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、斑塊牛皮癬、銀屑病關節(jié)炎、牛皮癬、炎癥性表皮生殖皮病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、皮炎、肉芽腫性腸炎、狼瘡性腎炎和皮膚扁平苔蘚等多個病癥的試驗。
從全球頭部藥物銷售來看，自免藥物是僅次于腫瘤藥物的細分領域，甚至在TOP 10全球藥品銷售榜中（2022年），兩者相差無幾。也就是說，自免市場規(guī)模是值得期待的。值得注意的是，2023年國內藥企License-out交易中，首付款排名靠前的幾乎都是腫瘤藥物，自免藥物不見其中。
據弗若斯特沙利文的數據，到2030年中國自免藥物市場規(guī)模約為230億美元，在巨大的市場需求和匱乏的自免藥物研發(fā)之間形成了巨大的缺口。中國自免市場的爆發(fā)，除了MNC的助推外，還需要更多的國內入局者。